スパイダーマンとしてニューヨークの街を守るために日々活動しているピーター・パーカー。いつもと変わらないニューヨークの街。
しかし自分の存在も、自分がスパイダーマンであることも、知る人は誰もいません。いつも一緒にいた恋人MJや親友ネッドさえも――。
孤独を抱えながらも、犯罪と戦い続けるピーターの身体に突如異変が起きます。
助けを求めてバナー博士を訪ねたピーターに告げられた衝撃の事実。自分のDNAが変異し、それが命を脅かすものであることを。
「クモには成長周期が3回ある。その周期の間に、驚異にさらされる。」
スパイダーマンとしてのピーターの身体が危険な状態にある中、ニューヨークの街、そしてスパイダーマンにも危機が忍び寄ります。
そして予告の後半、赤い装束に身を包んだ謎の集団と対峙するスパイダーマンに、明らかな変化の兆しが現れます。
「試練を乗り越えたクモは、いつか必ず…生まれ変わる」 
ピーター=スパイダーマンに訪れるかつてない変化と試練、そしてMJやネッドとの再会の行方は―――。
『スパイダーマン:ノー・ウェイ・ホーム』の出来事から4年が経ち、大人になったピーターは、愛する人たちの生活や記憶から自らの存在を消し、一人で生活していた。自分の名前が一切知られていないニューヨークで、日々犯罪と戦い、スパイダーマンとして街を守ることに全力を尽くしている。しかし人々のスパイダーマンへの要求が高まるにつれ、そのプレッシャーが自分の存在そのものを脅かす、驚くべき身体的変化を引き起こす。一方、街では不可解な犯罪が頻発、かつて直面したことのない最強の脅威がスパイダーマンに迫る――。
マーベル・シネマティック・ユニバース(MCU)に属する、トム・ホランド主演の「スパイダーマン」シリーズ第4作。前作「スパイダーマン ノー・ウェイ・ホーム」の4年後を舞台に、人々の記憶から消えたピーター・パーカー=スパイダーマンの新たな戦いを描く。
愛する人たちを守るため、全世界の人々から自分の存在の記憶を抹消する道を選んだピーター・パーカー。自分のことを誰も知らないニューヨークで孤独に暮らしながら、スパイダーマンとして犯罪と戦い、街の人々を守ることに全力を尽くす日々を過ごしていた。しかし人々のスパイダーマンへの期待が高まるにつれ、そのプレッシャーが彼の存在そのものを脅かし、命に関わる身体的変異を引き起こしてしまう。時を同じくして、街では不可解な犯罪が頻発し、かつてない脅威がスパイダーマンに迫る。