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『バイオハザード: ヴェンデッタ』の事件から1年後の2015年。ある機密情報を握るアントニオ・テイラーという男が拉致され、レオンが彼を拉致した武装集団の車両を追っていた。だが謎の女の妨害によって犯人たちを取り逃がしてしまう。
同じ頃サンフランシスコで感染経路不明のゾンビ発生事件が発生し、対バイオテロ組織「BSAA」のクリスとジル、そしてアドバイザーのレベッカが事件を調査していた。クレアが所属するNGO団体「テラセイブ」の調査協力の結果、浜辺に打上げられたシャチの死骸に着いた正体不明の大きな噛み跡からT-ウィルスが検出され、さらにゾンビ化した被害者全員がかつて刑務所として使用されていた監獄島アルカトラズを訪れていたことが判明する。クリス一行はアルカトラズに調査に向かうため、フェリーに乗り込む。
さらにアメリカ国防総省へ何者かによる不正アクセスがあり、クリス・レオン・ジル・クレアのデータが盗まれる。