物語の舞台は核戦争から200年後のアメリカ。ぜいたくな核シェルター「Vault 33」で暮らしていた穏やかな住民たちは、ある日、地上に戻ることを余儀なくされる。楽天的な彼らを待ち受けていたのは、信じられないほど複雑で奇妙な、暴力に満ちた世界だった。主人公は平和的な性格のVaultの住人で、父親を救出するために地上に出ることになるルーシー。彼女は放射線に汚染された危険な世界に適応しようと奔走する。
複雑奇妙で非常に暴力的な世界で物語が繰り広げられたシーズン1の壮大なフィナーレの余韻に浸りながら、シーズン2では視聴者をモハビ・ウェイストランドから終末後の活気あふれる都市ニューベガスへと誘う。